En los primeros años del siglo XX, en San Pablo existía la hacienda Morey que producía azúcar rubia, cachaza (aguardiente de caña de azúcar), el cual era comercializado en la zona fronteriza de Perú, Colombia y Brasil En el gobierno del presidente Augusto B. Leguía, el estado compra las áreas de terreno y hacienda Morey, para aislar a todas las personas con el mal de Hansen; es así como, San Pablo fue fundado en el año de 1926 como pueblo, a donde llegaban enfermos del mal de Hansen (lepra) de diferentes lugares del país y del mundo; sin importar su condición de edad, raza, nacionalidad, sexo o credo. Fue hasta 1948, año en que llegan al Pueblo de San Pablo, Hermanas religiosas, quienes también se preocuparon por la educación y construyeron dos escuelas, donde trabajaron como profesoras. En 1952, llega el médico argentino Ernesto Guevara, más conocido como Che Guevara, quien realizó curaciones y operaciones a decenas de pacientes, y como agradecimiento, la población le construyó su barco denominado Mambo Tambo, nombre famoso hasta el día de hoy. La llegada de Che Guevara, marcó un hito importante de un antes y después, ya que desde entonces empiezan a llegar expediciones de médicos de todas partes del mundo. San Pablo es declarado como distrito durante el gobierno de Fujimori, en el año 1993. San Pablo cuenta con recursos históricos como la Casa San José y restos de las casonas de la Colonia Leprosoria. También cuenta con recursos culturales inmateriales, como las fiestas costumbristas de San Pablo y leyendas como Ayaymama y Yakuruna. San Pablo, cuenta, también, con recursos que durante los últimos años se han desarrollado en el pueblo, como la fábrica de producción de chocolate tikuna, la piscigranja de San Pablo y las chacras de sembrío de cacao.

Bueno, Existe interés del gobierno local en mantener el orden y limpieza del Pueblo.

Más conocida como el pueblo que alberga la última colonia leprosoria del Perú. San Pablo es un pueblo histórico y a lo largo de sus años ha recibido visita principalmente de estudiosos e investigadores de todas partes del mundo y turistas que siguen la ruta y los lugares donde vivió el Che Guevara; el cual es la principal causa de interés turístico.