Durante la época pre inca, el territorio de Moyobamba, estuvo poblada por los Muyupampas, una tribu rebelde y aguerrida que hacía vida confederada con los Chachapuyas. A raíz del fracasado intento de sitiar Cuzco, los chancas y los pocras, perseguidos tenazmente por el ejército Inca, logran llegar a estos parajes, estableciéndose los primeros al mando de Ancohuallo en los territorios de lo que hoy es Lamas y los otros (pocras), poblaron a orillas del río Mayo en el pasaje Huasta al mando de su jefe Astohuaraca. La existencia de riquísimas y pobladas tierras en la zona selvática nororiente, inquietó a Francisco Pizarro, deseando incorporarlas a su dominio, encomendando esta primera entrada al Capitán Alonso de Alvarado, más tarde Mariscal Cáceres correspondiéndole dirigir desde Trujillo hasta Chachapoyas una expedición con 13 hombres, dentro de las cuales estaba don Juan Pérez de Guevara. El capitán español don Juan Pérez de Guevara tuvo el gran honor de fundar la ciudad de Moyobamba el 25 de julio de 1540 con el nombre de "Santiago de los Ocho Valles de Moyobamba" en referencia a Patrón Santiago y a los valles que forman afluentes del río Mayo. La antigua ciudad fue destruida por el terremoto de 1746, por lo que se reedificó en el lugar que hoy ocupa, a 860 metros sobre el nivel del mar, según Raymondi, y según Witherman, a 97 metros sobre el nivel del río Mayo. La celebración del aniversario se desarrolla en paralelo con la Fiesta Patronal de Santiago Apóstol y Santa Ana de la ciudad de Moyobamba; realizándose entre el 14 y el 31 de julio. Entre las actividades programadas desde la Municipalidad Provincial de Moyobamba y la población organizada, se promueven manifestaciones costumbristas y sociales de gran interés al visitante que arriba en los días de celebración, como: concursos de danzas amazónicas, festival gastronómico y artesanal, retretas musicales en los sectores populares, cuadrillas al ritmo típico de la pandilla por calles y plaza de armas, corte de umshas y conciertos de música amazónica y contemporánea. El día 25 de julio, día central, se despliegan una serie de actividades religiosas y cívicas, como la misa en honor a los santos patronos y procesión, luego, el izamiento de banderas y el desfile cívico y alegórico con participación de numerosas instituciones, autoridades y ciudadanos. Por la noche se realiza la quema de fuegos artificiales y las fiestas populares en las “puntas”, promoviendo la participación colectiva.

La Comisión de Cultura del Concejo Provincial de Moyobamba aprobó la versión cronológica e histórica de la fundación de Moyobamba, mediante Resolución Municipal Nº 208-88-MPM